Mars 2013. La FDA a approuvé la canagliflozine pour le traitement des patients adultes atteints de diabète de type 2 (DT2). Il s’agissait du premier membre d’une nouvelle classe d’inhibiteurs oraux du cotransporteur glucose-sodium de type 2 (SGLT2) à être autorisé aux États-Unis. En Europe, un autre médicament de cette classe, la dapagliflozine, dont l’enregistrement a été refusé aux États-Unis en raison d’un risque prétendument accru de cancer du sein et de la vessie, a été approuvé en novembre 2012. Après des études complémentaires, le fabricant a déposé une nouvelle demande d’enregistrement de la dapagliflozine aux États-Unis en juillet 2013. Le canagliflozin est actuellement examiné par l’Agence européenne des médicaments (EMA). Une demande d’enregistrement pour l’empagliflozine a également été soumise à la FDA, et des demandes d’enregistrement pour l’ipragliflozine et la luceogliflozine ont été soumises aux autorités réglementaires japonaises. Plusieurs autres médicaments ayant un mécanisme d’action similaire et provenant de différents fabricants sont en cours d’essais cliniques [1]. Tous ces médicaments sont conçus pour traiter le DM2. En mai de cette année, il a été annoncé que les essais cliniques de phase II d’un inhibiteur non sélectif des transporteurs de glucose sodium-dépendants de type 1 et 2 (SGLT1 et SGLT2), le LX4211, ont été lancés chez des patients atteints de diabète de type 1.
Mécanisme d’action et histoire du développement
Les inhibiteurs du SGLT réduisent les concentrations de glucose dans le sang en stimulant l’excrétion du glucose dans l’urine.
Chez les individus sains, environ 180 glucose par jour sont filtrés dans les glomérules du rein, qui subissent une réabsorption presque complète dans les tubules proximaux [2, 3]. La glucosurie survient lorsque le taux d’entrée du glucose dans le néphron dépasse 260-350 mg/min/1,73 m² [4]. Quatre-vingt-dix pour cent du glucose est réabsorbé dans la partie initiale du tubule proximal (segment S1). Le principal transporteur de glucose sodium-dépendant responsable de la réabsorption du glucose dans le segment S1 est la protéine SGLT2, qui se compose de 672 acides aminés et contient 14 segments de liaison à la membrane [5]. L’inhibition du SGLT2 par un mécanisme indépendant de l’insuline entraîne une réduction de la réabsorption du glucose dans les tubules proximaux et une augmentation de l’excrétion du glucose dans l’urine, suivie d’une réduction de la glycémie.
Un autre SGLT, identique à 60% au SGLT2 dans sa composition en acides aminés [5], est exprimé dans l’intestin grêle et dans les segments distaux S2 et S3 du tubule proximal, où environ 10% du glucose non réabsorbé dans le segment S1 est réabsorbé [6,7].
La florizine a été la première substance découverte dans les années 1930 à avoir la capacité d’inhiber l’activité du transporteur de glucose dans les reins [1]. Ses propriétés antidiabétiques ont été étudiées in vitro et dans des études expérimentales sur différentes espèces animales, où il a été démontré qu’en raison de l’inhibition de deux co-transporteurs (SGLT1 et SGLT2), le médicament augmente l’excrétion du glucose par l’urine et normalise son niveau dans le plasma sanguin sans provoquer d’hypoglycémie [3]. Les inconvénients de la florizine étaient sa faible biodisponibilité orale et sa toxicité potentielle, de sorte que son développement en tant que médicament antidiabétique a été interrompu. Les inconvénients de la florizine étant principalement liés à sa non-sélectivité, des substances ayant un effet prédominant sur le SGLT2 ont été développées sur la base de sa structure [1].
Dapagliflozine
La dapagliflozine est un inhibiteur réversible puissant et hautement sélectif du SGLT2 qui produit un effet hypoglycémiant dose-dépendant à jeun et après les repas en stimulant l’excrétion du glucose dans l’urine [8-10]. L’administration à long terme de dapagliflozine à des animaux a entraîné une diminution de la production de glucose par le foie et une augmentation de l’absorption de glucose dans le foie, une augmentation de la sensibilité à l’insuline et une amélioration de la morphologie des îlots de Langerhans sans diminution de la masse des cellules β. Chez les patients atteints de DM2, le médicament a également provoqué une diminution dose-dépendante du poids corporel en raison d’un effet diurétique osmotique et d’une perte de calories par glucosurie [11, 12].
La dapagliflozine a une biodisponibilité élevée (75 %) par voie orale, est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal, présente une pharmacocinétique linéaire et une demi-vie d’élimination suffisamment longue (13,8 ± 9,4 heures) pour permettre son utilisation en une prise quotidienne [13, 14]. Il a été étudié dans 19 essais cliniques incluant plus de 5000 patients recevant le médicament. Après 12 à 24 semaines de traitement par la dapagliflozine en monothérapie ou en complément d’agents antidiabétiques oraux (avec ou sans insuline), la réduction de l’hémoglobine A1c chez les patients atteints de DM2 était de 0,54 à 0,89 % [15], et la réduction du poids était de 2 à 3 kg par rapport au placebo [11, 12]. Le groupe dapagliflozine a également montré une diminution de la pression artérielle (systolique de 2-5, diastolique de 1,5-3,0 mmHg) sans augmentation de la fréquence cardiaque, et une augmentation de l’hématocrite (de 1-2 %), qui a été attribuée à son effet diurétique [14]. L’incidence de l’hypoglycémie avec la dapagliflozine n’était pas différente de celle avec le placebo.
Dans l’ensemble, le médicament a présenté un profil d’effets indésirables favorable. Cependant, des infections du tractus urogénital (2-13 vs 0-8%), des fractures osseuses chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et de rares cas d’atteinte hépatique ont été observés plus fréquemment dans le groupe dapagliflozine que dans le groupe placebo [14]. En outre, une analyse de 11 essais cliniques soumis pour enregistrement à la FDA a révélé 9 (0,16 %) cas de cancer de la vessie chez 5478 patients recevant la dapagliflozine, contre 1 (0,03 %) cas chez 3156 patients ne recevant pas le médicament (p = 0,15). L’incidence du cancer du sein était également plus élevée chez les 2223 femmes ayant reçu de la dapagliflozine (n = 9 ; 0,4 %) que chez les 1053 femmes du groupe témoin (n = 1 ; 0,09 %), bien que la différence ne soit pas significative (p = 0,27) [15]. Cependant, le nombre de cas de cancer chez les patients traités par la dapagliflozine était plus élevé que prévu (sur la base des données épidémiologiques) chez les patients atteints de DM2. Tous les cas de cancer de la vessie ont été signalés au cours des deux premières années (43-727 jours) de traitement [16]. Deux femmes sur neuf atteintes d’un cancer du sein ont été diagnostiquées au cours des six premières semaines de traitement [16]. Les facteurs de risque de base pour le cancer de la vessie et du sein étaient les mêmes dans les groupes de traitement et de contrôle. La FDA a demandé des données supplémentaires aux sociétés de développement afin d’évaluer le risque de malignité. En juillet 2013, les développeurs ont joint à la nouvelle demande d’enregistrement les données de plusieurs nouveaux essais cliniques et le suivi à long terme (jusqu’à 4 ans) des patients participant aux études précédemment soumises, que les responsables de la FDA examineront pour évaluer le rapport bénéfice/risque de la dapagliflozine.
L’EMA, contrairement à la FDA, a conclu que les bénéfices de la dapagliflozine dépassaient les risques potentiels et a enregistré le médicament pour le traitement des patients atteints de DM2 en tant qu’adjuvant au régime et à l’exercice physique en association avec d’autres médicaments antidiabétiques, y compris l’insuline, et pour une utilisation en monothérapie chez les patients intolérants à la metformine [17]. Toutefois, les experts de l’EMA ont souligné la nécessité de surveiller les cas de cancer de la vessie et du sein et de mener des études supplémentaires sur le médicament chez les personnes âgées de plus de 75 ans et les patients présentant un risque d’hypovolémie, d’hypotension et de troubles électrolytiques. La dapagliflozine n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L’efficacité et la sécurité de l’utilisation à long terme sont déjà étudiées dans des programmes cliniques bien planifiés (14).
Canagliflozine
La canagliflozine, comme la dapagliflozine, est un inhibiteur sélectif du SGLT2 (avec un faible effet sur le SGLT1) et présente des propriétés pharmacocinétiques similaires (biodisponibilité orale de 65%, demi-vie de 10,6-13,1 heures, forte liaison aux protéines plasmatiques, pas de métabolisme significatif par le cytochrome P450 dans le foie) [18].
Dans les essais cliniques, la canagliflozine a été étudiée chez des patients atteints de DM2 en monothérapie, ainsi qu’en association avec des antidiabétiques oraux et de l’insuline. Dans le cadre des essais cliniques de phase III, 9 essais cliniques multicentriques randomisés ont été menés, impliquant environ 10 300 patients, dont des patients âgés présentant une insuffisance rénale modérée [19, 20]. La durée d’utilisation de la canagliflozine était en moyenne de 38 semaines, 1832 patients ayant reçu plus de 50 semaines.
Le traitement par la canagliflozine a entraîné une réduction cliniquement et statistiquement significative de la glycémie à jeun de 16,2 à 42,4 %, du taux d’HbA1c de 0,45 à 1,1 % et du poids corporel de 0,7 à 3,5 kg [21, 22]. Dans deux études présentées lors de la 72e session scientifique annuelle de l’American Diabetes Association, la canagliflozine à une dose quotidienne de 300 mg a entraîné une réduction du taux d’HbA1c plus importante que la sitagliptine et le glimépiride et une réduction du poids corporel plus importante que la sitagliptine, avec une fréquence égale d’effets indésirables [23, 24]. Avec la canagliflozine en monothérapie, on a observé une tendance à la réduction des taux de triglycérides par rapport au placebo et une augmentation des taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité de 6,8 % et 6,1 % à la semaine 26 lorsqu’elle était utilisée aux doses de 100 et 300 mg, respectivement. Les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité ont également augmenté : de 2,1 % dans le groupe recevant la dose de 100 mg et de 6,1 % dans le groupe recevant la dose de 300 mg [19, 25].
En général, la canagliflozine est bien tolérée. Par exemple, dans une étude portant sur des patients âgés, l’incidence des effets indésirables n’était légèrement plus élevée que dans le groupe placebo que dans le groupe recevant 300 mg du médicament (78,0 contre 73,4 %), et n’était pas différente lorsqu’il était utilisé à la dose de 100 mg (72,2 contre 73,4 %) [19]. La fréquence des effets indésirables graves ou de l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était faible dans tous les groupes.
Les effets secondaires les plus fréquents de la canagliflozine dans les essais cliniques étaient les infections des voies urinaires, les mycoses génitales, surtout chez les femmes, et l’augmentation de la fréquence des mictions (18). Les autres effets indésirables ont été une baisse de la pression artérielle, une hyperkaliémie (particulièrement prononcée à la dose de 300 mg) et une hypoglycémie. Le risque d’hypotension orthostatique et d’hyperkaliémie peut limiter l’utilisation de la canagliflozine aux patients présentant une altération de la fonction rénale et une baisse de la pression artérielle, aux personnes âgées et aux patients prenant des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA et d’autres médicaments qui réduisent le volume plasmatique circulant et/ou augmentent les taux de potassium sanguin [18, 26]. En outre, dans les études à long terme (plus d’un an), l’utilisation de la canagliflozine a été associée à une diminution de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire et de la hanche et à un taux de fracture plus élevé que dans le groupe témoin, mais les différences étaient à la limite de la validité. Une légère augmentation du risque de pancréatite aiguë ou chronique a également été observée dans certaines études par rapport aux médicaments de comparaison (18).
Lors de la discussion sur le rapport bénéfice/risque de la canagliflozine, les experts de la commission consultative de la FDA étaient divisés. Dix experts ont soutenu l’approbation de la canagliflozine et cinq ont voté contre. La sécurité cardiovasculaire de la canagliflozine, en particulier l’augmentation possible du risque d’accident vasculaire cérébral, était particulièrement préoccupante. Une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral de 46% a été révélée par l’analyse des données intermédiaires de l’étude CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study ; n = 4330) [26] en cours, en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo, soumise à la FDA, dont l’objectif était d’étudier l’effet de la canagliflozine sur le risque cardiovasculaire, ainsi que d’évaluer sa sécurité et sa tolérance chez les patients dont le diabète n’est pas correctement contrôlé et qui présentent un risque cardiovasculaire accru [27]. Le nombre absolu de cas d’accident vasculaire cérébral était faible et s’est développé principalement au cours des 30 premiers jours de traitement par la canagliflozine.
Le médicament a été autorisé pour une utilisation chez les patients atteints de DM2 en association avec un régime alimentaire et de l’exercice, à condition que le déclarant mène des études supplémentaires sur la sécurité de la canagliflozine.
La lettre de la FDA indique que les données suivantes doivent être fournies, ce qui nécessite des études post-commercialisation :
- Sur l’effet du médicament sur les résultats cardiovasculaires (l’étude CANVAS est actuellement en cours, les résultats définitifs n’étant pas attendus avant 2015) ;
- le risque de tumeurs malignes, de pancréatites et d’autres effets indésirables graves (mise en place d’un programme étendu de pharmacovigilance) ;
- la sécurité du médicament par rapport au tissu osseux (mise en place d’une étude ciblée) ;
- Pharmacocinétique et pharmacodynamique du médicament en pédiatrie (étude ciblée) ;
sécurité et efficacité en pédiatrie (étude d’évaluation ciblée) [28].
En outre, les experts déconseillent aux médecins de prescrire la canagliflozine aux patients diabétiques de type 1, aux patients souffrant d’acidocétose diabétique, d’insuffisance rénale grave et aux personnes sous dialyse. Contrairement à la dapagliflozine, l’utilisation de la canagliflozine (8 000 patients-années) n’a pas été associée à un risque accru de malignité, mais comme indiqué ci-dessus, la FDA a demandé au fabricant de surveiller ce risque dans le cadre d’un programme de pharmacovigilance élargi.
Avis d’experts sur les inhibiteurs de SGLT2 et leur place dans le traitement du DM2
L’avis des experts sur les inhibiteurs du SGLT2 rapportés est mitigé. D’une part, cette classe de médicaments offre de nouvelles possibilités dans le traitement du DM2 : tout d’abord, un nouveau mécanisme d’action indépendant de l’insuline, aucun effet négatif sur le poids corporel ou même une légère diminution de celui-ci, des propriétés pharmacocinétiques favorables et une tolérance généralement bonne [25, 26, 28-30]. D’autre part, le mécanisme d’action des inhibiteurs du SGLT2 cible les manifestations cliniques du diabète plutôt que sa cause [30]. En raison de l’inhibition du SGLT2, le degré de glucosurie dépend de la fonction rénale, et comme il diminue avec la progression de la maladie chez les patients diabétiques, l’efficacité à long terme de ces médicaments reste inconnue. En outre, la présence de glucose dans l’urine a toujours été considérée comme indésirable, et de nombreux médecins sont réticents à prescrire des médicaments induisant une glucosurie (30). Cette dernière est également à l’origine de leurs effets secondaires les plus courants, à savoir les infections des voies urinaires et les lésions fongiques génitales. La sécurité des deux médicaments en cas d’utilisation à long terme suscite également des inquiétudes.
De nouvelles études cliniques et épidémiologiques, y compris celles déjà réalisées, devraient déterminer le rapport bénéfice/risque à long terme d’une nouvelle classe d’antidiabétiques et leur place dans le traitement des patients atteints de DM2. Outre le manque d’études, l’utilisation des inhibiteurs du SGLT2 en tant que médicaments de première ligne est limitée par leur prix élevé, de sorte qu’ils sont actuellement considérés par les experts comme des médicaments de deuxième ligne pour les patients atteints de DM2 pour lesquels le traitement à la metformine s’est avéré inefficace ou pour les patients présentant une intolérance à la metformine [26, 30].
Ainsi, l’enregistrement de la dapagliflozine en Europe et de la canagliflozine aux États-Unis a marqué l’apparition d’une nouvelle classe de médicaments antidiabétiques – les inhibiteurs du cotransporteur glucose-sodium de type 2 (SGLT2) – sur le marché pharmaceutique mondial. Cependant, la place de ces médicaments dans le traitement du DM2 devrait être déterminée par les résultats de futures études cliniques et pharmaco-épidémiologiques.